L'attività di degenza della SOC di Neurochirurgia ASUIUD è dedicata per oltre 80% alla diagnosi ed al trattamento delle neoplasie del sistema nervoso, in sinergia con le altre UOC del dipartimento di Neuroscienze. Le strategie che vengono adottate per il mantenimento del controllo della malattia sono il risultato di uno stretto lavoro di équipe multidisciplinare che coinvolge diverse strutture ASUIUD (SOC di Neurologia, SOS di Neurofisiologia, SOC di Neuroradiologia, Istituto di Anatomia Patologica). L’obiettivo primario è quello di migliorare la sopravvivenza e la qualità di vita dei pazienti attraverso l’applicazione di protocolli di trattamento standard e laddove possibile protocolli di ricerca innovativa che utilizzino agenti e strategie gestionali derivate dalla ricerca di base e traslazionale. 

Di specifico interesse è il trattamento dei gliomi di basso e alto grado, sia a livello clinico, con partecipazione a trial sperimentali nazionali ed internazionali, sia preclinico, con ricerche scientifiche condotte in sede ed in collaborazione con centri esterni nazionali ed internazionali.  Ci sono oramai pluriennali collaborazioni che la Neurochirurgia mantiene sia con istituti di ricerca italiani che europei, integrando sia dati clinici che scientifici (SISSA di Trieste, ICGB di Trieste, IIT di Genova, Elettra Sincrotone, NIB di Lubiana, Università di Lubiana, Università di Salisburgo, etc.). Grazie alla continua evoluzione tecnologica, siamo in grado di approfondire le conoscenze dei meccanismi biologici e patologici che sono alla base della crescita dei tumori. Riusciamo quindi ad identificare nuovi possibili bersagli terapeutici e sviluppare nuove molecole dalle quali possono derivare cure innovative.         Grazie a queste collaborazioni interdisciplinari, è stata creata la prima biobanca di tessuti tumorali provenienti dai gliomi, in particolar modo da quelli di basso grado, rappresentando una novità quasi assoluta in questo campo. La biobanca consente di sviluppare una ricerca estremamente innovativa nell’ambito della medicina traslazionale che mira a trasferire i progressi ottenuti nella ricerca di base nel campo di un possibile utilizzo clinico per una diagnosi più definita, sino alla possibilità di cure innovative.     Con questo specifico obiettivo, il nostro gruppo di ricerca si è concentrato sull'utilizzo di cellule staminali adulte isolate dai gliomi umani come approccio per una medicina di precisione volta ad identificare nuovi fattori prognostici e predittivi di risposta alla terapia e per disegnare nuove strategie per il trattamento dei gliomi. Questo modello di studio in vitro consente di analizzare un ampio pannello genetico e molecolare e grazie alle tecniche moderne di bioinformatica che vengono applicate si possono identificare:

diversi sottogruppi molecolari caratterizzati o meno da specifiche vie di segnalazione diverse per ciascun tipo molecolare

specifici target in una visione di medicina di precisione

lista di farmaci che possono essere efficaci

strategia: riposizionamento/nuovi farmaci

caratteristiche farmacodinamiche delle molecole

I risultati ottenuti supportano lo studio di questo approccio cellulare basato sul paziente come un metodo pionieristico per: 

identificare nuovi fattori prognostici e predittivi di risposta alla terapia per supportare i clinici nelle scelte terapeutiche

ideare nuove strategie terapeutiche che mirano a colpire il tumore andando a bersagliare le cellule staminali tumorali ed il loro microambiente   

FIRB accordi di programma 2011 pr. RBAP11ETKA_007 “Nanotechnological approaches for tumor theragnostic”. CONCLUSO

Programma per la Cooperazione Transfrontaliera Italia-Slovenia 2007–2013. Title: “Identificazione di nuovi marcatori di cellule staminali tumorali a scopo diagnostico e terapeutico” (MS, CDL). Project ERC- 7FP SP 2 IDEAS. CONCLUSO

Interreg V-A Italy-Slovenia programma 2014-2020, progetto: "TRANS-GLIOMA - Nuove terapie per il glioblastoma tramite una piattaforma di ricerca transfrontaliera traslazionale"; Regione Friuli Venezia Giulia, within the framework of “legge regionale 17/2004: Contributi per la ricerca clinica, traslazionale, di base, epidemiologica e organizzativa”, all’interno dei progetti “BioMec – Applicazione delle tecnologie biomeccaniche a integrazione delle metodiche tradizionali nel contesto ospedaliero” and “Glioblastoma - Infiltrazione nei gliomi: nuovo target terapeutico“. ATTIVO

Progetto Ministero della Salute, Giovani Ricercatori GR-2016-02364678. Application of GLIADEL wafers (BCNU, carmustine) followed by temozolomide and radioterapy in patiens with high-grade glioma: a precision medicine based on molecular landscape. ATTIVO

Progetto di Ricerca dal titolo “Infiltrazione nei gliomi: nuovo target terapeutico”, acronimo “GLIOBLASTOMA” finanziato nell’ambito dei contributi per la ricerca clinica, traslazionale, di base, epidemiologica e organizzativa, di cui all'articolo 15, comma 2, lettera b), della legge regionale FVG 17/2014, (2018-2020). ATTIVO

Progetto V-A Italy-Austria bando 2016-Exotera Itata1038, exosomes for regenerative, immunosopressive, neuroprotective and oncosuppressive therapies. ATTIVO

Ricerca

Cosa sono i gliomi a basso grado di malignità?


I gliomi sono tumori cerebrali a partenza delle cellule di sostegno dei neuroni cerebrali.  Hanno una incidenza annua pari a 5-7 casi su 100.000 abitanti/anno e rappresentano il 31% di tutti i tumori cerebrali.  I gliomi a basso grado di malignità sono tumori che vengono generalmente diagnosticati nel giovane aduto, coinvolgono principalmente una fascia di eta’ tra i 18 e 50 anni. Dobbiamo distinguerli dai gliomi ad alto grado di malignità.  Originano dalle cellule della glia e se ne distinguono 2 varianti istologiche: Astrocitomi ed Oligodendrogliomi. La genesi dei gliomi maligni cerebrali viene attualmente attribuita alla proliferazione di cellule staminali mutate (cancer stem cell), che rappresentano l'elemento costitutivo proliferante della neoplasia, da cui generano e si differenziano le altre cellule di cui è costituito il tumore.

I gliomi a basso grado (Low Grade Glioma LGG WHO II) sopratentoriali sono un’entità patologica rara e complessa.Si caratterizzano per una crescita inizialmente proliferante compatta e poi diffusiva lungo i fasci di fibre della sostanza bianca.  L’intervento chirurgico precoce si configura oggi come il gold standard nella gestione di questa patologia. Una chirurgia precoce significa avere una maggiore probabilita’ di ottenere un risultato radicale.

Cosa significa parlare di “grado di malignità” nei gliomi a basso grado?


Questi tumori si caratterizzano per una velocità di crescita lenta all’inizio della storia clinica (circa 2-4 mm/aa nel massimo diametro apprezzabile nelle sequenze FLAIR in RM). Nonostante ciò nel corso della evoluzione naturale sono destinati ad andare incontro a trasformazione maligna, cioè trasformarsi in un tumore a più rapida proliferazione. I fattori clinici che influenzano tale comportamento sono il volume della lesione, l'età del paziente (superiore a 40 anni), la velocità di crescita (apprezzata in RM seriate volumetriche FLAIR eseguite a quattro / sei  mesi di distanza di circa 2-4 mm/aa nel diametro massimo). Gli studi molecolari e genetici hanno dimostrato che le cellule tumorali vengono progressivamente arricchite di mutazioni genetiche e caratteristiche cellulari, che le rendono sempre più aggressive. La recente nuova classificazione dei gliomi cerebrali (WHO II) si basa su una classificazione genetica molecolare per stratificare il rischio di progressione maligna di un glioma inizialmente classificato come glioma a basso grado. L’analisi molecolare generalmente fornisce informazioni riguardo la mutazione IDH1, la codelezione 1p19q, e l'MGMT.

In effetti, la nuova classificazione mondiale 2016 ridefinisce i gliomi in base ad aspetti sia morfologici che  molecolari  il cui dato è sicuramente più obiettivo ed indipendente dall’aspetto morfologico.

Come  spesso per i tumori cerebrali possono essere molto diversi e ingannevoli. La sintomatologia dipende dalla sede,volume e tipo di crescita.   Il sintomo di esordio comune nei gliomi a basso gradoè  nel 80-90% dei casi  la crisi epilettica, che può essere parziale o generalizzata. Altri sintomi possono essere: cefalea, perdita di forza degli arti di un lato (emiparesi), cambiamenti del carattere, personalità, intelletto, memoria, umore e funzioni cognitive. La crescita lenta e diffusa dei LGG può determinare anche la comparsa di sintomi cognitivi, con il coinvolgimento sia delle funzioni esecutive che delle funzioni superiori corticalmente correlate.

Come si arriva alla diagnosi di glioma a basso grado?


L’esame strumentale principe è la RMN con mezzo di contrasto (Risonanza Magnetica Nucleare). Vengono forniti diversi dettagli anatomici che già in questa fase possono fornire una prima diagnosi. Poi ovviamente al chirurgo utili per porre un’indicazione terapeutica che generalmente è chirurgica. Fino a pochi anni or sono l’assenza di captazione di mezzo di contrasto in risonanza magnetica  era quasi sinonimo di bassa malignità. Purtroppo oggi sappiamo che ciò non è vero ed anche lesioni apparentemente a basso grado, per la totale assenza di presa di contrasto, possono nascondere isole  di cellule ad alto grado.

Esistono età più colpite da questa malattia? Esistono fattori di rischio?


Se osserviamo i pazienti portatori di glioma a basso grado, constatiamo che le età più interessate sono quelle del giovane adulto, in pieno benessere ed autonomia. I picchi maggiori sono tra i 25-30 e 50-55 anni. Tale distribuzione epidemiologica pone problemi rilevanti di ordine medico e sanitario in quanto si tratta di pazienti giovani, attivi, con famiglia spesso molto collaborante al seguito, ai quali riteniamo si debbano offrire tutti i percorsi terapeutici disponibili. Per quanto riguarda i fattori di rischio causale, come per esempio quelli ambientali legati alle abitudini voluttuarie, o all’alimentazione o ad altri fattori, per i tumori cerebrali non sono stati identificati specifici fattori di rischio.

Cosa fare di fronte ad un  apparentemente a basso grado di malignità? Quali trattamenti sono oggi possibili e qual è l’iter diagnostico-terapeutico nel tempo?


Nella letteratura classica   la strategia gestionale si basava sull’approccio "wait and see" che di andavano incontro  all’evoluzione maligna della lesione. Oggi risulta ampiamente documentato che la chirurgia rappresenta il fulcro gestionale dei pazienti con glioma a basso grado. Recentemente, la letteratura neurochirurgica ha dimostrato che una maggiore resezione tumorale rappresenta il fattore prognostico più importante, In caso di un paziente con sospetta diagnosi di glioma basso grado risulta fondamentale un’accurata pianificazione chirurgica funzionale (fMRI e DTI) e valutazione neuropsicologica, sia per la strategia chirurgica da adottare che per la stratificazione del rischio operatorio in relazione alla sede di sviluppo del glioma. La chirurgia permette di asportare gran parte del tumore, in molti casi fino ad un’asportazione definita “macroscopicamente radicale”, cioè fino ai suoi limiti visibili in microchirurgia.  Dipende ovviamente dal grado d’infiltrazione tumorale del  tessuto cerebrale e dalle possibili funzioni che ci sono in questo tessuto infiltrato che il chirurgo deve lasciare. Per pianificare un intervento chirurgico  di resezione di un glioma, l’anatomia non basta, è indispensabile   conoscere prima e durante l’intervento l’assetto funzionale di quel cervello al fine di conservare la sua integrità. Riteniamo che questo sia il punto  su cui deve focalizzarsi  la decisione finale del paziente  nell’iniziare  un percorso chirurgico . e cioè  se la lesione coinvolge,  anche solo in parte,  una zona funzionale del cervello ,quanto del tumore è asportabile e quali sono comunque i rischi.

Oggi è noto che le funzioni cerebrali sono “distribuite” nel cervello in maniera oltremodo complessa e variabile anche da paziente a paziente, perciò per pianificare un intervento chirurgico per  un glioma, l’anatomia non basta. E’ necessario conoscere prima e durante l’intervento l’assetto funzionale di quel cervello al fine di conservare la sua integrità. Inoltre e’ da chiarire che comunque, anche in presenza di una resezione “macroscopicamente radicale”, l’area di infiltrazione periferica resta, in aree del cervello dove il chirurgo non può spingersi. Questo è il  quesito decisivo su cui deve incentrarsi la decisione finale sull’indicazione chirurgica che va chiarita e va condivisa con il paziente. La risposta al quesito è la disponibilità per il chirurgo di tecniche pre- ed intraoperatorie finalizzate alla conservazione funzionale, delle quali trattiamo in un capitolo seguente. Quindi il paziente subisce l’intervento chirurgico, che in una netta maggioranza di casi non ha conseguenze neurologiche irreversibili e complete. Talvolta si manifestano deficit neurologici postoperatori, che durano alcuni giorni poi tendono spontaneamente a migliorare. Mediante riabilitazione nel 90-95% dei casi il deficit viene completamente recuperato ed il paziente torna ad una normale vita di relazione.

Sappiamo che per essere efficaci  ai fini della  prognosi del paziente è meglio che l’asportazione sia quanto più massimale possibile preservando però l’integrità funzionale.  Va eseguita una pianificazione anatomo-funzionale personalizzata  . Le metodiche di neuronavigazione integrata (foto planning) , il mapping funzionale, il monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio ed eventualmente  la chirurgia a paziente sveglio (awake surgery) permettono di massimizzare l’asportazione del tumore minimizzando il rischio di deficit permaneneti. La procedura awake trova la sua principale indicazione in pazienti giovani con lesioni nell’emisfero dominante coinvolgenti le aree del linguaggio e somato-sensoriali, ma anche nell’emisfero non dominante se interessati network essenziali per una buona qualità della vita ed il mantenimento dell’attività lavorativa come quello visuo-spaziale (regione parietale), controllo motorio (aree motorie supplementari).  Il principio fondamentale della awake surgery risiede nella combinazione del monitoraggio cognitivo intraoperatorio  con la testistica neuropsicologica ed il mapping al fine di ottenere una valutazione real-time delle reti neurali. La sfera cognitiva è la componente chiave per analizzare la qualità della vita nei pazienti affetti da LGG .

Quali sono le aree del cervello più frequentemente sede di glioma a basso grado?


Tutto il cervello può essere sede di un glioma a basso grado di malignità ma più frequentemente sono:

Sono aree deputate all’invio in periferia dello schema motorio pianificato dalle aree frontali e premotorie. Il movimento armonico, correttamente finalizzato ad un preciso scopo viene eseguito dai muscoli. Ma anche funzioni sensoriali, cioè di contatto con il mondo esterno e di informazione al cervello sulle sue caratteristiche specifiche.

Si tratta di aree antistanti alle aree sensitivo-motorie ed hanno molte funzioni: cognitive, controllo dell’umore, controllo dei comportamenti e della vita di relazione, funzioni di pianificazione del movimento finalizzato e della sua adeguatezza nel tempo e nello spazio.

L’insula è un’area profonda immersa tra i lobi temporale e frontale. E’ implicata nel linguaggio, movimento volontario, funzioni vegetative come il controllo del cuore e dell’apparato cardiocircolatorio e gastroenterico.

Situata posteriormente alle aree sensitivo-motorie, presiede al controllo delle funzioni cognitive superiori ed associative, visive, di memoria e ha molte funzioni di controllo della coordinazione di tutti gli stimoli, emotivi e sensoriali, che arrivano al cervello.

Gliomi bassio grado in sede premotoria, motoria ed insulare. Considerazioni diagnostico-terapeutiche.


In considerazione della loro frequenza, criticità dell´area funzionale e complessità dell´intervento e del monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio, descriviamo alcune sedi anatomiche meritevoli di considerazioni peculiari.

Gliomi premotori: Sono quelle forme che si accrescono in area frontale, prevalentemente sulla linea mediana. Nettamente prevalente l´esordio con crisi epilettiche, non manifestano praticamente mai deficit neurologici focali. Data la sede è indicata l´asportazione il più possibile radicale. La parte posteriore spesso interessa l´area motoria, pertanto è indicato un monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio, se possibile, anche a paziente sveglio e collaborante. Dopo l´intervento non vi sono in genere sequele importanti. Una possibile manifestazione è quella detta "sindrome dell´area premotoria", che comprende un apatia talora completa, mutismo e deficit di pianificazione dei movimenti degli arti controlaterali. In genere questi sintomi sono reversibili nell´arco di pochi giorni o alcune settimane.


RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)

Gliomi motori: Sono quelle forme che si sviluppano nell'area sensitivo-motoria. Quest'area del cervello purtroppo non può essere asportata o manipolata, in quanto sede della funzione di movimento degli arti controlaterali. In genere viene richiesto al paziente di partecipare durante l'intervento, fornendo informazioni soggettive di tipo motorio e sensoriale. Il problema di queste forme è la radicalità, che talvolta non può essere ottenuta per l'impossibilità di asportare parti del tumore compenetrate all'area motoria stessa.


Gliomi insulari: Si tratta di lesioni localizzate all'interno del cervello, in un'area detta "insula", che abbiamo già descritto da un punto di vista funzionale e anatomico. Sono lesioni che richiedono un notevole impegno da parte del paziente e del chirurgo. Se il paziente è collaborante, l'intervento viene eseguito da sveglio, anche se è necessario dire che la durata può essere non trascurabile. Il reale rischio di questa chirurgia è di deficit di movimento degli arti, per un danno a carico delle vie motorie. In genere la rieducazione funzionale rende possibile un recupero dopo un variabile lasso di tempo.


Awake surgery, mappaggio corticale e neurofisiologia intraoperatoria


Nel soggetto portatore di glioma in area critica che deve affrontare un intervento, viene eseguita una fRMN (Risonanza Magnetica Nucleare funzionale), che documenta quali funzioni cerebrali sono presenti attorno o anche all’interno del tumore stesso. Questo esame, oggi standardizzato ed entrato nella routine quotidiana, fornisce informazioni funzionali molto utili e permette di descrivere al paziente un “livello di rischio chirurgico” inducendo anche ad eseguire, se necessario, un intervento a paziente sveglio. Questi dati funzionali vengono caricati sul navigatore  per essere poi  utilizzati intraoperatoriamente, L’intervento con paziente sveglio e collaborante, permette di far eseguire al soggetto compiti intraoperatori (movimento degli arti, parola, sensibilità, memoria, calcolo) che testimoniano l’integrità dell’area in cui il chirurgo stà intervenendo. Offre precocemente segnali di compromissione neurologica e impone al chirurgo di fermarsi se necessario. Tutto ciò in anestesia generale non sarebbe possibile per cui  che tale metodica rimane ancor  insostituibile nella chirurgia delle aree critiche.  In modo sistematico, sia in alcuni interventi in anestesia generale, che durante gli interventi a paziente sveglio, viene eseguita la stimolazione elettrica diretta dell’encefalo (DCS o DES: Direct Cortical Stimulation o Direct Electrical Stimulation). Il soggetto che sarà operato da sveglio viene istruito opportunamente ed avvertito del decorso dell’intervento e della stimolazione. Vengono effettuati preoperatoriamente test semplici, che verranno ripetuti in sala operatoria per la valutazione delle aree del linguaggio. La stimolazione prevede l’utilizzo di un apparecchio generatore di correnti elettriche tarate a valori di frequenza, intensità e tempo di applicazione adeguati per poter essere applicate al cervello, sia nel soggetto sveglio, che nel paziente in anestesia generale. Questo apparecchio  può interferire con la funzione cerebrale prevista quando va a toccare l’area interessata informandoci della presenza della funzione prevista per la sede. In aggiunta a questo metodo, che    può dare dei falsi negativi,  eseguiamo oggi durante tutta la chirurgia  anche una testistica molto intensa e ricca per le funzioni cognitive con la quale la neuropsicologa controlla la performance del paz. In base a questi due sistemi di monitoraggio  si modifica la strategia del chirurgo.   I pazienti con lesioni in area del linguaggio vengono invitati a parlare , a pronunciare parole o sillabe o ancora riconoscere immagini ecc.  Nel caso di tumori che si sviluppano in aree di competenza sensitivo-motoria della mano, braccio o arti inferiori, il soggetto sveglio avvertirà movimenti, scosse, formicolii (parestesie) e sensazioni di movimento.  Durante la fase di stimolazione, preliminare all’asportazione del tumore, in sala è presente pressoché sistematicamente il neurofisiologo. Ha il compito  di monitorare la fase di stimolazione mediante la registrazione corticografica, cioè un elettroencefalogramma intraoperatorio. E’ molto utile per riconoscere precocemente onde anomale, crisi epilettiche all’esordio   che indicano   chirurgo di fermarsi almeno temporaneamente. Il neurofisiologo è anche di grande aiuto per il chirurgo nel controllo delle funzioni motoria e sensoriale, che richiedono l’integrità di specifiche vie nervose ed aree corticali, che diversamente non sarebbero individuabili.

Il paziente sveglio nomina gli oggetti presentati nel monitor durante la stimolazione della corteccia cerebrale, fornendo informazioni importanti sulla competenza di quell'area cerebrale in quel compito verbale

Quale la prognosi dei pazienti con glioma a basso grado. Da un punto di vista pratico, come viene seguito un paziente con glioma a a basso grado di malignità dopo l’intervento chirurgico?


Il rischio di trasformazione anaplastica è correlata alla estensione di resezione chirurgica ottenuta e alla classe molecolare del tumore. In base al livello di asportazione, all’esame istologico e molecolare-genetico si valuta la necessità di un ulteriore trattamento radioterapico e /o solo chemioterapico. Comunque tutti i paz. vengono poi monitorati con la RMN ogni 4-6 mesi. Considerando però l’eterogeneità molecolare di questi tumori la gestione post-operatoria deve essere personalizzata e discussa all’interno del tumor-board (Gruppo Multidisciplinare di discussione Neuroncologico) in quanto non esistono attualmente linee guida assolute.

Come ci si comporta in caso di recidiva di Glioma a Basso Grado?


La gestione ottimale della recidiva (reintervento, chemioterapia, radioterapia) dei gliomi a basso grado non è standardizzata e vien discussa all’interno del tumor board (team multidisciplinare neuroncologico). In caso di recidiva, previo studio funzionale (fMRI e DTI) si può generalmente riproporre l’intervento chirurgico. Gli obiettivi sono diversi:

asportazione del tessuto tumorale recidivo per poi permettere una maggiore efficacia della eventuale chemio e radio terapia


miglioramento del quadro sintomatologico


miglioramento dell’eventuale quadro epilettico.


I gliomi sono tumori primitivi del sistema nervoso centrale che originano a partire dalle cellule della glia. In un intervento da sveglio, durante la fase in cui il chirurgo rimuove la massa tumorale, viene chiesto al paziente di svolgere alcune funzioni come ripetere una frase o eseguire alcuni compiti associativi, consentendo al neurochirurgo di testare in maniera specifica la capacità del paziente di svolgere queste funzioni ed evitare un danno neurologico.

Gliomi di basso grado - Chirurgia da sveglio

Sono tumori primitivi del cervello, composti da cellule scarsamente differenziate e che  infiltrano il tessuto cerebrale sano. La genesi dei gliomi ad alto grado (grado III anaplastici e grado IV glioblastomi) viene attualmente ricondotta alla proliferazione di cellule staminali mutate (cancer stem cell), che costituiscono l'elemento principale proliferante della neoplasia, da cui generano e si differenziano le altre cellule di cui è costituito il tumore. Non si conoscono allo stato attuale le cause per cui si generano le glioma cancer stem cells.

I gliomi di alto grado costituiscono circa il 50% dei tumori primitivi cerebrali che definiamo intrassiali. Il GBM è caratterizzato da un'insorgenza ed evoluzione estremamente generalmente veloce ed  è la forma più aggressiva ed infiltrante di glioma.

Chi è maggiormente colpito da glioblastoma?

Gli astrocitomi anaplastici e oligodendrogliomi (WHO III) sono più comuni nella quarta decade di vita, mentre i GBM (WHO IV) tra la quinta e la sesta decade di vita.   

I glioblastomi crescono rapidamente e possono diffondersi in altre regioni del sistema nervoso centrale. In una ristretta percentuale dei casi, circa il 10%, possono essere multicentrici sin dall’inizio.

Il trattamento è multimodale e prevede la combinazione di chirurgia, radioterapia e chemioterapia (Protocollo Stupp). Scopo del trattamento chirurgico  è l’asportazione il più estesa possibile, nel rispetto delle funzioni cerebrali  della componente tumorale  che prende il mezzo di contrasto in risonanza magnetica. Lo scopo è di ridurre l'effetto massa sul parenchima cerebrale circostante, migliorare  i sintomi, ottenere diagnosi istologica e molecolare e facilitare la terapia coaudiuvante. I fattori prognostici includono età, performance status, grado, marcatori specifici (cioè metilazione MGMT (Methylation of the promotor region of the O6-methylguanine-DNA-methyltransferase), mutazione IDH1|2, co-delezione 1p19q, sovra-espressione di EGFR, ATRX) e l’EOR. I trattamenti dei gliomi alto grado rimangono una sfida importante, soprattutto considerando la natura diffusa e infiltrante del tumore, che limita le possibilità di rimozione chirurgica oltre i limiti funzionali. Il trattamento chirurgico si avvale dell'uso delle più moderne tecnologie intraoperatorie, quali la neuronavigazione, le tecniche di brain mapping, il monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio, la fluorescenza intraoperatoria mediante uso del 5-ALA, l'ecografia intraoperatoria (link US) e l'aspirazione ad ultrasuoni, che consentono di massimizzare la resezione chirurgica riducendo il rischio di provocare un danno al tessuto cerebrale sano circostante.  L’intervento chirurgico può avvenire in anestesia generale o, meno frequentemente con questa patologia, a paziente sveglio, la cosiddetta “awake surgery”, a seconda del coinvolgimento o meno di aree funzionalmente importanti. L’obbiettivo è massimizzare l’asportazione tumorale riducendo il rischio di danni funzionali. Dopo la chirurgia si procede con la terapia coadiuvante, cioè chemio e radioterapia. La temozolamide e la radioterapia rappresentano il protocollo di prima scelta secondo linee guida internazionali nel trattamento adiuvante di queste neoplasie. Nei pazienti in cui un trattamento chirurgico massimale non è eseguibile per estensione della lesione, età del paziente o coinvolgimento di aree funzionali, si procede con una biopsia (ad ago o a cielo aperto) per confermare la diagnosi istologica e molecolare (importante la valutazione di MGMT per impostare i trattamenti adiuvanti post-operatori).

Ci sono tipi di trattamento locoregionale possibili nei casi di glioblastoma?

In casi selezionati la chirurgia può comprendere il posizionamento a livello del cavo chirurgico di “wafer” di un farmaco denominato Gliadel®, composti da un polimero di cellulosa riassorbibile imbevuti di un chemioterapico (carmustina), rilasciato progressivamente nel tessuto circostante il cavo chirurgico.

Come ci si comporta in caso di recidiva di Glioblastoma?

La gestione ottimale della recidiva va discussa nell’ambito di un team neuroncologico dove la chirurgia mantiene un ruolo in casi più selezionati e precisamente nei casi in cui la ricrescita è circoscritta. Il ruolo più importante a questo punto è assunto da seconde linee chemioterapiche.

I glioblastomi sono tumori primitivi del cervello, composti da cellule scarsamente differenziate che infiltrano il tessuto cerebrale sano.

Glioblastoma

Il Sistema Nervoso Centrale è rivestito da membrane protettive definite meningi. Queste sono costituire da tre strati: la dura madre, l’ aracnoide e la pia madre. I meningiomi originano dalle cellule aracnoidee (cap cells) e nella maggior parte dei casi sono tumori benigni. Costituiscono circa il 35% dei tumori cerebrali, sono più frequenti negli adulti e negli anziani. Il rischio di incidenza aumenta con l’età e risulta doppio nelle donne. 

La maggior parte dei meningiomi sono sporadici, ad oggi non si conoscono con esattezza i fattori di rischio ma sono stati individuati fattori predisponenti. L’esposizione a radiazioni ionizzanti, specie in età pediatrica, è stata associata allo sviluppo di meningiomi in età adulta. I meningiomi possono inoltre presentarsi in forma ricorrente in alcune famiglie, soprattutto quelle che presentano la  neurofibromatosi (sindrome genetica autosomica dominanate legato alla mutazione del gene NF2 sul cromosoma 22, in cui i pazienti possono sviluppare vari tumori benigni dei nervi e delle meningi Link con neurinonomi). Inoltre è stata sottolineata una correlazione tra le alterazioni del profilo ormonale e lo sviluppo dei meningiomi nella donna (i meningiomi possono presentare recettori ormonali sia per gli estrogeni che per i progestinici). 

I sintomi di esordio sono generalmente determinati dalla pressione esercitata dal tumore sulle strutture circostanti. Il corredo sintomatologico è vario e dipende dalle dimensioni e della sede del meningioma. La gravità dei sintomi aumenta sia in relazione alla crescita della lesione che alla componente di edema associata.  I sintomi più frequenti sono quelli della ipertensione endocranica, caratterizzata da cefalea, nausea, vomito e alterazioni dello stato di coscienza. In relazione alla loro sede, i meningiomi possono determinare Crisi comiziali generalizzate o parziali Deficit sensitivo motori (meningiomi della convessità in area eloquente motoria) Deficit visivi (meningiomi fossa cranica posteriore o planum sellare) Modifiche dell’umore e personalità (voluminosi meningiomi fronto-basali) Instabilità posturale (meningiomi fossa cranica posteriore) 

I meningiomi vengono generalmente diagnosticati mediante esame TC e RM. La TC cerebrale valuta la componente di infiltrazione delle strutture ossee, la presenza di calcificazioni, il grado di iperostosi (aumento delle dimensioni dell’osso a livello della base di impianto). La RM cerebrale con MdC è poi la metodica di scelta per la diagnosi e la metodica standard di valutazione dei trattamenti effettuati e del monitoraggio nel tempo. La diagnostica del meningioma è spesso completata con angioRM, soprattutto venosa, per lo studio dei vasi di scarico. Nei voluminosi meningiomi della base si completa lo studio preopertorio con lo  studio angiografico arterioso  dei vasi cerebrali.  La procedura angiografica viene inoltre utilizzata per effettuare un'embolizzazione preoperatoria: chiusura selettiva dei vasi arteriosi afferenti alla neoplasia, che viene utilizzata a breve distanza dalla chirurgia per facilitarne il successivo svolgimento.  

Istologicamente si riconoscono tre differenti gruppi di meningiomi:

Meningiomi di grado I (benigni): rappresentano circa l'80% dei meningiomi.

Meningiomi di grado II o atipici o invasivi: rappresentano circa il 15-20% dei meningiomi. Possono anche invadere parzialmente il parenchima cerebrale e l'osso circostante.

Meningiomi di grado III (anaplastici): sono caratterizzati da cellule decisamente anomale e rappresentano circa il 3% dei meningiomi. Hanno velocità di crescita rapida con elevata invasione del parenchima e delle strutture ossee.

I meningiomi asintomatici e di piccoli dimensioni possono restare stabili nel tempo o crescere lentamente. In questi casi si propone al paziente unicamente il monitoraggio neuroradiologico con RMN La resezione chirurgica, inclusa la meninge di impianto, è invece il trattamento di scelta nei pazienti con meningiomi intracranici sintomatici (crisi epilettiche, deficit neurologici, alterazioni comportamentali). La chirurgia dei meningiomi si avvale delle metodiche di neuronavigazione, di imaging integrato RMN funzionale e trattografico e del monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio. La sede della lesione è l’elemento più importante: se la lesione situata in superficie è generalmente quella più agevole sotto il profilo chirurgico, ben diverso può essere una localizzazione alla base cranica come ad esempio un meningioma petroclivale che va a coinvolgere una serie di strutture nervose molto delicate. La morbidità operatoria nella chirurgia dei meningiomi è inferiore al 2%, il rischio viene stratificato in maniera personalizzata in base all’età del paziente, alle sue comorbidità,  alla sede e volume del meningioma e alla sua vascolarizzazione. La chirurgia consente un controllo di malattia a 15 anni, supera il 95% per i meningiomi di grado I con localizzazione a livello della convessità, falce e tentorio. Qualora invece il meningioma crescendo abbia inglobato strutture vascolo-nervose importanti, come frequentemente accade nei meningiomi della base cranica, la chirurgia viene effettuata in modo parziale o subtotale al fine di mantenere queste strutture integre. Sono questi i casi dove si indica un trattamento radiochirurgico (link) del residuo. I meningiomi di grado II o atipici o invasivi anche se rimossi chirurgicamente presentano una maggiore tendenza a recidivare (20% a 5 anni).  I meningiomi di grado III (anaplastici) anche dopo chirurgia radicale tendono a recidivare rapidamente e possono e possono metastatizzare alche al di fuori del sistema nervoso centrale. Qualora la resezione chirurgica risulti parziale o subtotale, il residuo di meningioma deve essere monitorato nel tempo con RM seriate . Il trattamento radiante postoperatorio è raccomandato nei meningiomi anaplastici subito dopo chirurgia. I meningiomi di piccola dimensione (entro 2.5 cm), che presentano crescita radiologica in follow-up, possono eventualmente  essere trattati esclusivamente con la radiochirurgia. . Anche in questi casi va però considerata la sede del meningioma e l’età del paziente. I risultati ottenuti con le metodiche di Cyberknife o Gammaknife sono equiparabili, mentre i trattamenti chemioterapici in questa patologia rimangono sperimentali. Tuttavia, nuovi farmaci antiangiogenici, agenti alchilanti e terapie target sono candidati promettenti per futuri approcci farmacologici per il trattamento dei meningiomi ricorrenti e refrattati ad altri trattamenti.

I meningiomi originano dalle cellule aracnoidee (cap cells) e nella maggior parte dei casi sono tumori benigni. Costituiscono circa il 35% dei tumori cerebrali, sono più frequenti negli adulti e negli anziani.

Meningiomi

Sono tumori che originano dalle cellule di Schwann, cellule che formano una guaina protettiva attorno alle fibre nervose. Possono interessare tutti i nervi cranici, ma prevalentemente vengono riscontrati a carico dell'ottavo nervo cranico (composta dal nervo acustico e da quello vestibolare). In tal caso si parla comunemente di neurinoma dell'acustico, anche se l'origine del tumore è propriamente dalle cellule di Schwann del nervo vestibolare. Esso è localizzato nella zona compresa tra il cervelletto e il ponte, area comunemente definita dal punto di vista anatomico come angolo ponto-cerebellare, a livello della fossa cranica posteriore. Questo tumore di solito cresce molto lentamente.

Tipicamente si presenta negli adulti, con un picco di incidenza compreso tra i 40 e i 60 anni. Le femmine sono due volte più colpite che i maschi. Il neurinoma dell'acustico rappresenta il 6% di tutti i tumori encefalici primitivi. L'incidenza annuale è di 1 caso ogni 100.000 persone. I tumori bilaterali sono rari e tendono ad essere famigliari; sono quasi sempre associati alla neurofibromatosi di tipo 2. In pazienti con neurofibromatosi l’età di presentazione è più bassa, di solito tra i 10 ed i 20 anni. La forma maligna di questo tumore è estremamente rara.

I sintomi più frequenti sono determinati dalla progressiva compressione sull'ottavo nervo cranico. Si assiste quindi ad un progressivo calo dell'udito (oltre 70 % dei casi), ronzio all'orecchio , vertigini e disequilibrio. Crescendo, i neurinomi vanno a comprimere anche altre strutture a livello dell’angolo ponto-cerebellare, potendo generare: dolori ed ipoestesie di tipo trigeminale (30% dei casi alla presentazione), ipostenia ai muscoli facciali (7%), visione sdoppiata (19%), difficoltà alla deglutizione, disturbi del gusto (9%), difficoltà nella deambulazione, nausea/vomito (9%) e cefalea (32%). Obiettivamente si può rilevare l'assenza del riflesso corneale omolateralmente.

Solitamente è la diminuzione dell’udito che conduce il paziente dall’otorinolaringoiatra. All’esame audiometrico viene rilevata una ipoacusia che coinvolge i toni alti. La diagnosi viene effettuata mediante esecuzione di RM cerebrale senza e con mezzo di contrasto che evidenzia una lesione a livello dell’angolo ponto-cerebellare. L'esame TC cerebrale, nelle sequenze con risoluzione per osso <, possono documentare un allargamento del poro acustico interno, sede di partenza del tumore.

In relazione alla dimensione della lesione sulle immagini di Risonanza Magnetica, ed i rapporti che contrae con le altre strutture, essa può essere classificata in uno dei 4 gradi:

Koos I: piccolo tumore localizzato all’interno del canale uditivo;


Koos II: tumore che dall’interno del canale acustico fuoriesce a livello della fossa  cranica posteriore;


Koos III: tumore di medie dimensioni che raggiunge il tronco cerebrale;


Koos IV: tumore grande, che comprime il tronco.


I tumori di grado I solitamente hanno una dimensione inferiore al centimetro, e per questo definiti anche “small”, quelli di grado II e III hanno un diametro massimo quasi sempre inferiore ai 3 cm e perciò sono detti anche “medium”; quelli di grado IV sono i “large”. A completamento degli accertamenti, soprattutto nei pazienti che presentano un’ipoacusia marcata, spesso vengono consigliati i potenziali evocati del tronco encefalico (BAEP), che documentano la conservazione o meno della via acustica. Allo stesso modo un'elettromiografia (EMG) del nervo facciale può documentare, soprattutto per neurinomi di notevoli dimensioni, una sofferenza a livello del nervo non ancora clinicamente evidente. Quando la RM documenta inoltre una compressione a livello del tronco encefalico (grado Koos IV), è opportuno altresì effettuare i potenziali evocati somato-sensoriali (PESS), che studiano la velocità di conduzione della trasmissione dell’informazione nervosa alla periferia. Queste indagini neurofisiologiche (BAEP, EMG, PESS) testano l’efficienza funzionale delle strutture nervose adiacenti al neurinoma. Sono indicate nei casi in cui si preveda un trattamento chirurgico e possono venire effettuate anche intraoperatoriamente.

L'indicazione al trattamento dipende dalle dimensioni del tumore e dai sintomi accusati dal paziente. Le opzioni possibili comprendono l’osservazione, la radiochirurgia, la chirurgia. Ogni forma di trattamento presenta dei rischi, in questo caso i principali sono il danno sul nervo facciale ed acustico. Si consiglia un’osservazione con controlli neuroradiologici seriati per neurinomi di grado I e II, ovvero con diametro inferiore ad 1,5 cm circa. Qualora essi mostrino una tendenza all’accrescimento, allora è indicato il trattamento radiochirurgico. La radiochirurgia ha come obiettivo quello di bloccare la crescita del neurinoma. Tale opzione un tempo era riservata alle persone anziane, nei pazienti con elevato rischio chirurgico, nei casi di neurofibromatosi di tipo 2 ed in caso di recidiva o residuo di lesione. Attualmente essa costituisce una valida alternativa alla chirurgia per tutti i pazienti con neurinomi con diametro inferiore ai 3 cm. Tale trattamento infatti offre una buona probabilità (>90%) di controllo di malattia, a fronte di un minor rischio sul peggioramento della funzione uditiva e sulla comparsa di deficit del nervo facciale; consente inoltre una ripresa dell’attività lavorativa in tempi più veloci. Per lesioni di diametro maggiore ai 3 cm ed a maggior ragione per neurinomi che comprimano il tronco (Koos grado IV) è indicato il trattamento chirurgico, che ha come obiettivo l’asportazione del tumore.

Casi di Neurinoma dell'VIII nel pre e post-operatorio

Una possibile complicanza legata al trattamento del neurinoma dell’acustico è il deficit del nervo facciale, che comporta diversi gradi di asimmetria del volto. Tale nervo infatti risulta essere compresso dalla lesione, ed il grado di sofferenza delle fibre è proporzionale alla dimensione del neurinoma. Per le lesioni di diametro inferiore ai 3 cm raramente vi è un deficit del facciale alla diagnosi. La probabilità che questo si manifesti dopo trattamento è bassa: inferiore al 2% dopo radiochirurgia e del 20% dopo microchirurgia. Normalmente si osserva una regressione del disturbo nel tempo. Per lesioni di diametro superiore, la probabilità di deficit del nervo facciale è più elevata: spesso vi è una sfumata asimmetria della bocca già pre-operatoriamente (in oltre il 10% dei casi). La probabilità di sviluppare dopo intervento chirurgico di asportazione totale tale problema è superiore al 70%: va tuttavia considerato che se la continuità del nervo è mantenuta, vi è un’elevata probabilità di recupero nei mesi successivi. Residua un deficit completo a distanza in una percentuale di casi del 3%.

La diminuzione dell’udito è frequentemente un sintomo presente alla diagnosi. Va tuttavia sottolineato che la diffusione della RM ha portato alla diagnosi di neurinomi occasionali, frequentemente di piccole dimensioni e totalmente asintomatici. La perdita della funzione dell’acustico può essere  un effetto della crescita del neurinoma nel tempo come pure una complicanza legata al trattamento, ed è più frequente dopo microchirurgia che dopo radiochirurgia. La radiochirurgia stereotassica con diverse apparecchiature  (LINAC, Cyberknife, Gamma-Knife) consente il mantenimento di una funzione uditiva “utile” in oltre il 50% dei pazienti con neurinoma di grado I e II; tuttavia, tale percentuale tende a diminuire nel tempo di osservazione dopo il trattamento. Circa un terzo dei pazienti presentano un udito funzionale a 5 anni. Una strategia radiochirurgica per ottimizzare la preservazione della funzione uditiva si avvale della metodica frazionata, tuttavia attualmente i risultati sono preliminari e non esiste un follow-up a lungo termine. Il trattamento chirurgico mantiene un udito utile nel 30-40% dei pazienti con funzione preservata pre-operatoriamente. Taluni propongono una terapia preventiva per conservare la funzione del nervo acustico per neurinomi di piccole dimensioni. Se tuttavia è vero che la probabilità di perdere l’udito è proporzionale alle dimensioni della lesione, il trattamento precoce a nostro avviso non assicura il mantenimento della funzione uditiva. Pertanto noi consigliamo un trattamento di tipo radiochirurgico solo in neurinomi di piccole dimensioni che abbiano documentato un potenziale di crescita. Per quanto riguarda i neurinomi di grosse dimensioni, la funzione uditiva spesso ha già perso un valore funzionale pre-operatoriamente.

Chirurgia e monitoraggio funzionale intraoperatorio


La chirurgia ha come obiettivo l’asportazione del tumore, che si impone per neurinomi che comprimono il tronco. L’approccio chirurgico più frequentemente utilizzato è il retrosigmoideo, che comporta un’incisione dietro l’orecchio. Come sopra sottolineato, la probabilità di danno sui nervi facciale ed acustico è proporzionale alla dimensione del tumore. In oltre il 70% dei pazienti si ha infatti una comparsa di asimmetria del volto post-operatoriamente. Solitamente vi è un recupero della funzione del nervo nel tempo, nell’arco di 6 mesi- 1 anno. La conservazione della continuità anatomica del nervo non è garanzia della sua funzionalità. Il monitoraggio della funzione del facciale durante l’intervento ci consente di determinare in ogni istante il suo stato. Essa si avvale di una registrazione elettromiografica in continuo, che documenta i potenziali di scarica tonica, segni di irritazione del nervo e della valutazione dell’ampiezza della risposta del facciale ad una stimolazione diretta (potenziale evocato diretto), che consente al chirurgo di seguire il decorso del nervo e testare la sua funzionalità nelle diverse fasi dell’intervento. Tale metodica permette di minimizzare la possibilità di un deficit completo a distanza (3%). La funzione uditiva può peggiorare con l’intervento, soprattutto per neurinomi di notevoli dimensioni (conservazione di un udito funzionale nei neurinomi “large” operati inferiore al 5%). Il monitoraggio intraoperatorio del potenziale acustico può predirre la funzione uditiva post-operatoria. Le complicazioni gravi dovute all'intervento chirurgico sono complessivamente rare, inferiori al 3%. L’intervento è risolutivo in oltre l’80% dei pazienti (asportazione microscopicamente totale). Alle volte la capsula del tumore è strettamente aderente alle strutture nervose circostanti, pertanto si preferisce lasciare in situ un frammento piuttosto che compromettere la funzione del nervo facciale. Dopo l’intervento consigliamo l’esecuzione di RM cerebrale di controllo annuale per un periodo di 5 anni.

Tranne che nelle rarissime forme maligne e in quelli associati alla neurofibromatosi, la sopravvivenza è sostanzialmente sovrapponibile a quella della popolazione generale.

Sono tumori che originano dalle cellule di Schwann, cellule che formano una guaina protettiva attorno alle fibre nervose. Possono interessare tutti i nervi cranici, ma prevalentemente vengono riscontrati a carico dell'ottavo nervo cranico (composta dal nervo acustico e da quello vestibolare)

Neurinoma Stato Acustico

Sono tumori che originano da un piccolo nido di cellule (residui epiteliali embrionari) localizzato vicino all’ ipofisi con possibile coinvolgimento dei nervo ottici, della regione ipotalamica e del terzo ventricolo. Sono costituiti da parti solide, a volte calcificate, frequentemente cistiche a contenuto oleoso.Talora possono raggiungere grandi dimensioni prima di essere diagnosticati. Non mostrano degenerazione maligna

Immagine al Neuronavigatore di un craniofaringioma


Rappresentano il 2-3% di tutti i tumori primitivi dell´encefalo con maggiore incidenza nell’età pediatrica ( 5-13% dei tumori encefalici del bambino).

I sintomi associati a questo tumore sono spesso riconducibili all´ostruzione del forame di Monro, con conseguente idrocefalo ed ipertensione endocranica (cefalea, vomito). Altri sintomi caratteristici risultano dalla compressione delle vie ottiche (riduzione del visus e alterazioni del campo visivo e disfunzioni di tipo endocrino prodotte dall’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisario ( ritardo di crescita, obesità, diabete insipido, amenorrea).

Questi tumori sono ben evidenziati dalla Risonanza Magnetica Nucleare encefalica.

La chirurgia può essere il solo trattamento necessario se l´asportazione è completa. La radiochirurgia può seguire le asportazioni parziali. Nelle cavità cistiche, in casi molto particolari, possono essere posizionati, con tecnica stereotassica e neuroendoscopica dei cateteri collegati ad un serbatoio sottocutaneo (Ommaya). Questo può servire sia per l’aspirazione del contenuto liquido, quando ha la tendenza a riformarsi, sia per l’immissione nella cavità di chemioterapici, quali la bleomicina.

RMN preoperatoria e postoperatoria: craniofaringioma operato

La guarigione è definitiva a seguito dell´asportazione chirurgica radicale, ma spesso complicata da disordini neuroendocrini e psichici transitori. Nei casi in cui la scissione è parziale la sopravvivenza varia secondo l´entità del residuo e la compromissione delle strutture nervose adiacenti al momento della diagnosi. Frequenti in questi casi le recidive.

Cosa sono i colesteatomi (tumori epidermoidi)?

Originano da inclusioni embrionali, generalmente elementi ectodermici normalmente assenti nella cavità cranica, ma che vi restano intrappolati per un errore dello sviluppo.

Si localizzano soprattutto nell'angolo ponto-cerebellare e nell'area ipofisaria. Sono lesioni benigne, a lenta crescita, costituiti da un epitelio dall’aspetto perlaceo, che produce cellule squamose che si accumulano all’interno, ingrandendo la lesione.

Sono assai rari (meno dell’1% dei tumori intracranici).

Dipendono dalla localizzazione e dalla tendenza infiltrare gli spazi e a comprimere le strutture nervose. I tumori dell'area ipofisaria danno una sindrome chiasmatica (alterazioni del campo visivo), associata a disfunzione ipofisaria, quelli nell'angolo ponto-cerebellare esordiscono con disturbi cerebellari e dei nervi cranici, quali paralisi del nervo facciale, disturbi uditivi.

Sono diagnosticati tramite Tomografia Computerizzata e Risonanza Magnetica. Spesso la prima è sufficiente per fare diagnosi, grazie alla particolare ipodensità di questi tumori in tomografia.

Il principale trattamento è la rimozione chirurgica del tumore. Non vi è indicazione alla radioterapia.

Quando asportati completamente vanno incontro a guarigione definitiva, dopo asportazione parziale possono recidivare, anche se a lunga distanza.

I craniofaringiomi sono tumori che originano da residui epiteliali embrionari vicino all’ ipofisi. I colesteatomi originano da inclusioni embrionali, generalmente elementi ectodermici normalmente assenti nella cavità cranica, ma che vi restano intrappolati per un errore dello sviluppo.

Craniofaringiomi - Colesteatomi

Sono delle lesioni eterogenee dal punto di vista istologico, che hanno come denominatore comune la localizzazione e la tendenza a crescere all’interno del sistema ventricolare.

Papilloma: origina dalle cellule epiteliali dei plessi corioidei.   Lesione benigna che nei bambini si localizza di solito nei ventricoli laterali, negli adulti nel quarto ventricolo ( 1% dei tumori cerebrali, 3% nei bambini). La forma maligna di questo tumore e’ il carcinoma del plesso.

Ependimoma: circa la metà origina dalla parete del ventricolo mentre l’altra metà da resti embrionali di cellule ependimali ( 5% dei tumori cerebrali).

Astrocitoma: relativamente frequente nell’infanzia.

Cisti colloide del terzo ventricolo: lesione benigna, sferica, con capsula molle grigioverdastra e contenuto gelatinoso, localizzata dietro il fornice in prossimita’ dei forami di Monro ( circa l’8 % dei tumori cerebrali). Tipica lesione dell’età adulta (30-50 anni).

Sintomi di ipertensione endocranica, spesso dovuti all’idrocefalo, crisi epilettiche e deficit focali in relazione alla localizzazione.

La Risonanza Magnetica è l’esame d’elezione.

La chirurgia è il trattamento di prima scelta. La rimozione elimina l'idrocefalo in circa la metà dei casi, negli altri è richiesta anche una derivazione liquorale. Queste lesioni, proprio per la loro localizzazione, possono essere biopsiate e anche asportate per via endoscopica. Un eventuale trattamento radiochemioterapico può essere indicato nelle forme maligne.

RMN preoperatoria: voluminoso tumore intraventricolare

RMN postoperatoria: voluminoso tumore intraventricolare

La prognosi varia in relazione all’istologia e alla radicalità chirurgica, comunque è eccellente nelle forme benigne.

I tumori intraventricolari sono delle lesioni eterogenee dal punto di vista istologico, che hanno come denominatore comune la localizzazione e la tendenza a crescere all’interno del sistema ventricolare.

Tumori dei ventricoli

Cenni di anatomia e fisiologia della ghiandola ipofisaria

L’ipofisi è una ghiandola localizzata in una piccola cavità della superficie superiore dell’osso sfenoidale, nota come sella turcica. Ha un diametro trasversale di circa 13 mm, antero-posteriore di 9 mm e verticale di 6 mm. È costituita da due lobi: uno anteriore ed uno posteriore. La fossa ipofisaria occupa la parte centrale del corpo dell’ osso sfenoidale. Anteriormente è in rapporto con il tubercolo della sella ed ai processi clinoidei anteriori, posteriormente al dorso della sella ed ai processi clinoidei posteriori, lateralmente al seno cavernoso che contiene vene, il tratto intracavernoso della carotide, il nervo abducente (VI), i nervi oculomotori (III), il trocleare (IV) e le prime due divisioni del nervo trigemino (V). Direttamente sopra la ghiandola ipofisaria e davanti al suo peduncolo si trova il chiasma ottico. Il peduncolo ipofisario collega l’ipotalamo all’ipofisi. L’ipofisi controlla la secrezione ormonale (prolattina, GH, ACTH, LH-FSH e TSH). Queste sostanze hanno un ampio range di effetti sul metabolismo, crescita e maturazione, riproduzione sessuale ed altre importanti fuzioni dell’organismo.

Si tratta di un tumore benigno, a lenta crescita, a partenza da una porzione della ghiandola ipofisaria. La maggior parte degli adenomi ipofisari cresce nei due terzi anteriori della ghiandola (adenoipofisi). Gli adenomi vengono classificati: in base alla secrezione in secernenti e non secernenti (la maggioranza sono secernenti e vengono ulteriormente classificati in base all’ormone secreto) ed in base alle dimensioni in:

RMN cerebrale: proiezioni coronale e sagittale. Il microadenoma è segnalato con il puntino rosso

RMN cerebrale: proiezioni coronale e sagittale. Il macroadenoma è segnalato con il puntino rosso

RMN cerebrale: proiezioni coronale e sagittale

Nel 25% dei casi gli adenomi si sviluppano in pazienti con neoplasie endocrine multiple tipo I.

Fra quelli che danno segno di sé, rappresentano circa il 15% di tutti i tumori primitivi intracranici. In realtà sono ben più numerosi, senza però estrinsecarsi clinicamente. Studi autoptici hanno evidenziato che gli adenomi ipofisari sono presenti in circa il 15% della popolazione e studi effettuati con la Risonanza Magnetica Nucleare hanno confermato la presenza di modificazioni possibilmente correlate ad adenomi ipofisari nel 15% dei soggetti normali. Possono presentarsi a qualsiasi età, ma sono rari prima della pubertà.

La maggior parte dei tumori rimane silente. In alcuni casi comunque il progressivo aumento determina importanti problemi ormonali e neurologici.

Gli adenomi ipofisari hanno una varietà di manifestazioni cliniche dovute ai disturbi endocrinologici e/o all’effetto massa. Come già sottolineato, classicamente, gli adenomi si distinguono in due gruppi: secernenti (o funzionanti) e non secernenti (non funzionanti).

GH-secernenti: elevati livelli dell’ormone della crescita (GH) e del fattore di crescita GH-dipendente (IGF-1) provocano gigantismo nei bambini (evenienza molto rara) ed acromegalia negli adulti. L’acromegalia si può manifestare con: aumento di volume delle mani e dei piedi, aumento di peso, prognatismo, macroglossia, iperidrosi, ipertensione arteriosa, cefalea, dolori articolari, cardiomiopatia acromegalica.

ACTH-secernenti: Nella malattia di Cushing è presente un’iperattività dell’ ormone coticotropo con ipersecrezione di ACTH e Cortisolo. Clinicamente si possono manifestare con: ipertensione, diabete-ipopotassiemia, obesità, strie rubre, debolezza muscolare, ecchimosi, amenorrea, iperandrogenismo, osteoporosi, ulcera peptica e turbe psichiatriche. Sono più frequenti nelle donne adulta.

Prolattino-scernenti: è il più frequente adenoma ipofisario. Spesso riscontrati nelle donne giovani. Il quadro clinico è caratterizzato da amenorrea e galattorrea. Negli uomini l’iperprolattinemia riduce i livelli di testosterone con calo della libido. Oltre ai segni funzionali i prolattinomi possono causare sintomi dovuti all’effetto massa. Nel 8-14% dei casi il prolattinoma è associato alla MEN-1.

TSH-secernenti: Sono i più rari (circa 1% dei casi nei gruppi dei pazienti sottoposto a chirurgia). Gli accertamenti biochimici mostrano segni di ipertiroidismo, ma le concentrazioni di TSH sono elevate in contrasto con quanto si osserva nell’ipertiriodismo.

Si manifestano per l’effetto massa sulle strutture circostanti. Pertanto si tratta molto spesso di macroadenomi.

Compressione su chiasma ottico: calo del visus e riduzione del campo visivo (es. emianopsia bitemporale);

Compressione sulla ghiandola ipofisaria: svariati segni di ipopituitarismo (ipotiroidismo, ipoadrenalismo che si manifesta con facile stancabilità ed ipotensione ortostatica, ipogonadismo che provoca amenorrea, calo della libido, infertilità e raramente diabete insipido);

Compressione sul seno cavernoso: interessamento dei nervi cranici (III, IV, V1, V2, VI): ptosi, dolore facciale, diplopia.

Fondamentale è innanzitutto è il dialogo con il paziente che verrà a riferirci una serie di disturbi che potrebbero farci sospettare la presenza di un adenoma ipofisario. L’indagine neuroradiologica per eccellenza è la Risonanza Magnetica Cerebrale con mezzo di contrasto. Gli esami endocrinologici valutano le eventuali alterazioni ormonali. I deficit visivi e campimetrici devono essere quantizzati con accurata visita Oculistica.

Approccio al paziente con adenoma ipofisario

Per un completo inquadramento del paziente con adenoma ipofisario risulta fondamentale un lavoro di equipe che comprende: il neurochirurgo per l’indicazione all’intervento e per l’atto chirurgico, l’endocrinologo per l’inquadramento clinico generale, la valutazione della patologia specifica e la gestione complessiva dell’utente nelle varie fasi diagnostiche e terapeutiche (mediche e chirurgiche), il neuroradiologo per il neuroimaging (RMN cerebrale diagnostica e RMN cerebrale di controllo solitamente a 4 mesi dall’intervento) e l’anatomo-patologo per il quadro istologico della lesione asportata. Presso la nostra Azienda Ospedaliera è pertanto presente il Centro di diagnosi e terapia delle malattie dell’ipofisi con una elevata esperienza nei tumori ipofisari secernenti e non secernenti. Tale Gruppo operativo interdipartimentale vede coinvolte le seguenti S.O.C.:

Per quanto riguarda gli adenomi ipofisari prolattino-secernenti prioritaria risulta la terapia medica per ridurre le dimensioni del tumore e la secrezione ormonale. Solo nel caso di insuccesso della terapia farmacologia può essere preso in considerazione l’intervento chirurgico. Per gli altri adenomi scernenti l’inquadramento medico è pur sempre indispensabile, ma in presenza di disturbi ormonali l’intervento chirurgico è praticamente indispensabile. Nel caso di adenomi ipofisari non secernenti l’indicazione all’intervento viene data in presenza di segni riferibili all’effetto massa dell’adenoma sulle strutture circostanti. La completa rimozione chirurgica è lo standard di trattamento per i tumori non controllati dalla terapia farmacologia. Talvolta può essere necessario un trattamento radiochirurgico post-intervento con tecnica stereotassica. Dopo l’asportazione chirurgica il paziente dovrà essere comunque seguito attentamente in ambiente endocrinologico.

Nella maggior parte dei casi l’approccio al tumore è mini-invasivo attraverso le cavità nasali fino a raggiungere l’incavo sellare sede dell’adenoma.

Negli adenomi secernenti è essenziale una asportazione quanto più radicale.

Nella nostra Unità Operativa anche nella chirurgia degli adenomi ipofisari ci avvaliamo:

della Neuronavigazione che consente una maggiore certezza di asportazione completa con una riduzione dei rischi intraoperatori.

della Neuroendoscopia con ulteriore riduzione della invasività

del Monitoraggio Neurofisiologico Intraoperatorio che in combinazione del la Neuronavigazione garantisce la miglior strategia chirurgica e minimizza il rischio di danno alle vie ottiche

Vantaggi del Neuronavigatore in questo tipo di chirurgia:

Conferma intra-operatoria della esattezza della localizzazione della lesione (sia microadenomi che macroadenomi);

Valutazione della estensione laterale della lesione;

Valutazione della distanza delle strutture obbligatoriamente da risparmiare (carotide, seno cavernoso, n. ottico);

Valutazione delle pareti della sella sella turcica e del clivus (in caso di erosioni ossee con alterazioni della base);

Valutazione della conformazione della lesione (per stabilire l’approccio chirurgico più indicato).

In casi selezionati (Adenomi Giganti con estensione extrasellare) può essere più indicato un approccio chirurgico per via trans-cranica.

Approccio trans-naso-sfenoidale. Il puntino rosso è l'adenoma. 
Le righe rosse rappresentano la traiettoria di ingresso (via chirurgica).


Immagine RM encefalica: visualizzazione della carotide nel tratto intracavernoso (scritta in rosso) e del seno cavernoso (scritta in blu). Valutazione lateralità e strutture adiacenti.

Utilizzo del Monitoraggio Neurofisiologico Intraopratorio:

Valutazione della funzionalità basale delle strutture nervose

Precoce individuazione delle variazioni di funzionalità in corso di intervento

Tutela dell’integrità delle strutture e contestuale adeguamento della strategia chirurgica

Riduzione della morbilità post-operatoria

Predizione della funzionalità della struttura nel periodo post-operatorio (prognosi funzionale sulla base del dato elettrofisiologico)

Alcune immagini di Risonanza Magnetica cerebrale pre e post operatoria con asportazione della lesione:

Nell’immediato post-operatorio il paziente viene accuratamente seguito dal punto di vista neurochirurgico ed endocrinologico. Si può verificare la comparsa di Diabete Insipido, solitamente transitorio, che viene trattato efficacemente con la somministrazione orale di compresse di Minrin. Il collega Endocrinologo fisserà appuntamenti in Day-Hospital per seguire il paziente a distanza di tempo. Dopo circa 4-5 mesi viene consigliata di eseguire RM cerebrale di controllo con mezzo di contrasto; nel caso di deficit visivi e campimetrici presenti nel pre-operatorio utili anche controlli oculistici.

Il paziente, solitamente, viene ricoverato 1-2 giorni prima dell’intervento per eseguire, oltre agli esami di routine in preparazione alla operazione, anche RM cerebrale per Neuronavigatore. Dopo l’intervento, mediamente, il paziente rimarrà ricoverato per 4 giorni durante i quali verrà eseguito bilancio idrico giornaliero (misurazione dei liquidi introdotti ed eliminati) e monitoraggio degli elettroliti, della osmolarità plasmatica e della pressione arteriosa. Nel caso di intervento chirurgico per via Trans-Naso-Sfenoidale il paziente avrà tamponi nasali che vengono rimossi 3 giorni dopo l’operazione.

La prognosi è sicuramente buona. In ogni caso il trattamento dell´eventuale residuo, specialmente per quanto riguarda gli adenomi secernenti, dove la radicalità chirurgica sarebbe d´obbligo, può essere affrontato con radiochirurgia.  Ed inoltre rimane imprescindibile la stretta collaborazione tra neurochirurgo ed endocrinologo.

L'adenoma dell'ipofisi è un tumore benigno, a lenta crescita, a partenza da una porzione della ghiandola ipofisaria.

Adenoma dell'ipofisi

Gli aneurismi cerebrali sono delle dilatazioni circoscritte delle arterie intracraniche di forma varia, ma generalmente sacculari, le quali si formano per progressivo sfiancamento di un piccolo tratto della parete arteriosa là dove vi è stata la perdita della lamella elastica. La parete dell'aneurisma per questo motivo è estremamente fragile e suscettibile di rottura in quanto priva della normale protezione.

Gli aneurismi cerebrali sono congeniti o ne vengono riconosciute delle cause?


Non vengono definiti congeniti nel vero senso della parola, anche se sono state eseguite svariate ricerche ed estrapolate numerose teorie in merito a questo argomento. Più propriamente sono considerate congenite alcune anomalie del calibro e della suddivisione dei vasi arteriosi, che costituiscono il circolo anastomotico "ad anello", denominato "circolo di Willis", dal nome di colui che lo descrisse nel 1664 nell'opera "Cerebri anatomie”. Da tale raccordo anastomotico presente a livello del basicranio, si diramano tutte le arterie cerebrali, che vanno ad irrorare i vari distretti dell'encefalo  e nelle quali possono verificarsi progressive alterazioni circolatorie circoscritte del tutto asintomatiche (turbolenze), che causano nel tempo la distruzione di alcuni tratti della lamella elastica della parete dei vasi. Questa è la base patogenetica primaria; tuttavia vengono riconosciute delle cause scatenanti secondarie tra le quali, le più importanti sono l'ipertensione arteriosa o le attività fisiche stressanti, che implicano un brusco aumento della pressione arteriosa.

Sono affezioni frequenti e quale età è più colpita?


La gravità della malattia e la delicatezza della terapia fanno emotivamente sembrare tali affezioni molto frequenti. In realtà gli aneurismi cerebrali incidono mediamente in 10 casi per 100.000 abitanti. Si manifestano molto raramente nella prima decade di vita e divengono sintomatici con l'avanzare dell'età: più della metà si manifesta tra i 40 e i 60 anni. Le donne sono colpite più frequentemente degli uomini.

L'aneurisma, nella maggior parte dei casi, è una malformazione di piccolo volume a sviluppo lento o nullo e senza alcuna manifestazione clinica. I sintomi quindi sono nella grande maggioranza dei casi associati alla rottura della sacca aneurismatica, che generalmente avviene in modo improvviso e senza sintomi premonitori. La storia clinica è variegata e va dalla cefalea ai disturbi dello stato di coscienza, ai deficit neurologici sino alla morte in un terzo dei casi. La cefalea è il sintomo più comune e insorge nell'85-97% dei casi: è improvvisa e molto violenta, ben diversa pertanto dalle comuni cefalee causate da altre fattori. Se l'aneurisma è adiacente ad alcuni nervi cranici, oppure è di notevole dimensione (aneurisma "gigante" oltre i 2,5 cm di diametro) possono manifestarsi dei sintomi specifici da compressione. Più frequentemente è interessato uno dei nervi cranici della motilità oculare per cui il paziente è affetto da diplopia (vede doppio).

Cosa comporta la rottura di un aneurisma?


La rottura di un aneurisma determina sempre un particolare tipo di emorragia che si definisce "subaracnoidea", nel frammezzo di quel foglietto meningeo molto sottile che ricopre la superficie del cervello e penetra come una ragnatela (dal greco "aracnoidè" = tela di ragno) accompagnando i vasi nei profondi anfratti e lacune cerebrali ("solchi" e "cisterne"). È pertanto un'emorragia generalmente diffusa, che interessa la superficie del cervello, anche se può avere delle localizzazioni specifiche. Meno frequentemente si ha un sanguinamento intracerebrale con conseguente ematoma.

L'emorragia da rottura di un aneurisma può essere definita un "ictus"?


Ictus deriva dal latino e significa colpo e quindi in termini traslati "evento improvviso".

Anche l'emorragia subaracnoidea, come un infarto cardiaco del resto, può essere definita un evento ictale. Tuttavia per una abituale accezione comune, l'ictus cerebrale è una patologia diversa, comunemente associato ad eventi molto più frequenti quali l’insufficienza circolatoria cerebrale (ischemia cerebrale) o la rottura di piccoli vasi arteriosi cerebrali (emorragie cerebrali). Pertanto generalmente il termine ictus viene tenuto distinto dall'emorragia da rottura di un aneurisma.

Quali sono gli effetti dell'emorragia subaracnoidea?


A parte gli intuibili effetti da compressione locale in quei casi di ematoma intracerebrale, la diffusione spesso estesa e diramata dell'emorragia subaracnoidea esercita un'azione negativa più dal punto di vista chimico, che meccanico, con gravissimi quadri (coma, morte) anche in presenza di uno stravaso di sangue relativamente modesto. Si descrive, infatti, un'azione tossica da parte di alcune sostanze liberate dalla rottura dei globuli rossi direttamente sulle cellule cerebrali (edema e/o necrosi della cellula) e sugli stessi vasi arteriosi, che possono restringersi abnormemente ed impedire il normale afflusso di sangue procurando un'ischemia spesso irreversibile ("vasospasmo"). Questa azione tossica può presentarsi dopo qualche giorno dall'evento emorragico e può interessare un paziente anche in ottime condizioni cliniche.

L'aneurisma può essere un reperto occasionale?


Gli aneurismi cerebrali possono essere dei reperti occasionali nel corso di indagini diagnostiche eseguite per altri motivi. Sono questi i casi degli "aneurismi non rotti" la cui prognosi è legata ad un più favorevole trattamento, in quanto il cervello non è stato interessato dall'episodio emorragico e dalle sue eventuali conseguenze. Aneurismi occasionali possono essere riscontrati, anche in presenza di una clinica aspecifica (cefalea) o sintomi neurologici da effetto massa (per es. compressione dei nervi cranici da parte di aneurismi voluminosi), che indirizzano lo specialista a richiedere adeguati esami neuroradiologici.

Un'emorragia subaracnoidea è dovuta sempre alla rottura di un aneurisma?


Non sempre. In una percentuale media del 10% di tutti i casi d'emorragia subaracnoidea, l'accertamento diagnostico specifico, l'angiografia cerebrale, può risultare negativo. Si tratta dell'emorragia subaracnoidea definita "sine materia" e la prognosi è molto buona. Solo una piccolissima percentuale di questi casi tuttavia risulta positiva per aneurisma al secondo controllo angiografico, che deve essere sempre ripetuto dopo circa 15 giorni dall’esordio dell’emorragia.

Quali indagini vengono eseguite per la loro diagnosi?


Prima di ogni indagine è estremamente importante la tempestiva interpretazione delle peculiari caratteristiche della cefalea e l´invio precoce in strutture sanitarie attrezzate.

Il primo esame, da eseguirsi d'urgenza, è la Tomografia Computerizzata encefalica. Se questo non dovesse mostrare l'emorragia e la sintomatologia clinica è caratteristica, bisogna eseguire una puntura lombare, che è in grado di evidenziare l'eventuale presenza di sangue nel liquor.

La Tomografia Computerizzata encefalica è importante per esprimere la quantità di sangue negli spazi cerebrali (solchi e cisterne) ed avere una previsione prognostica relativa: una maggior quantità globale di sangue può essere indice di una maggiore probabilità di effetti tossici (vasospasmo).

La diagnosi definitiva di aneurisma cerebrale, occasionale o sanguinate, è tuttavia sempre affidata all'angiografia encefalica, che si esegue ponendo un lungo catetere nell'arteria della coscia, più precisamente all'inguine (l'arteria femorale), e portandolo fino alle arterie del collo (carotide e vertebrale) visualizzando tutti i vasi dell'encefalo. Così si può avere la conferma della presenza dell'aneurisma e della sua sede. Il costante miglioramento di tale diagnostica strumentale ed in modo particolare le recenti angiografie rotazionali tridimensionali permettono una migliore visualizzazione e definizione della sacca aneurismatica, facilitando in tal modo un eventuale trattamento chirurgico o neuroradiologico.

Neurochirurgia Udine:

Ricerca

Gliomi di basso grado - Chirurgia da sveglio

Glioblastoma

Meningiomi

Neurinoma Stato Acustico

Craniofaringiomi - Colesteatomi

Tumori dei ventricoli

Adenoma dell'ipofisi

Aneurismi

Malformazioni Vascolari Cerebrali - Cavernomi

Nevralgia del trigemino

Spasmo facciale - Nevralgia del glossofaringeo

Idrocefalo

Chirurgia Funzionale DBS