Cosa sono i gliomi a basso grado di malignità?

I gliomi sono tumori cerebrali a partenza delle cellule di sostegno dei neuroni cerebrali. Hanno una incidenza annua pari a 5-7 casi su 100.000 abitanti/anno e rappresentano il 31% di tutti i tumori cerebrali. I gliomi a basso grado di malignità sono tumori che vengono generalmente diagnosticati nel giovane aduto, coinvolgono principalmente una fascia di eta’ tra i 18 e 50 anni. Dobbiamo distinguerli dai gliomi ad alto grado di malignità. Originano dalle cellule della glia e se ne distinguono 2 varianti istologiche: Astrocitomi ed Oligodendrogliomi. La genesi dei gliomi maligni cerebrali viene attualmente attribuita alla proliferazione di cellule staminali mutate (cancer stem cell), che rappresentano l'elemento costitutivo proliferante della neoplasia, da cui generano e si differenziano le altre cellule di cui è costituito il tumore.
I gliomi a basso grado (Low Grade Glioma LGG WHO II) sopratentoriali sono un’entità patologica rara e complessa.Si caratterizzano per una crescita inizialmente proliferante compatta e poi diffusiva lungo i fasci di fibre della sostanza bianca. L’intervento chirurgico precoce si configura oggi come il gold standard nella gestione di questa patologia. Una chirurgia precoce significa avere una maggiore probabilita’ di ottenere un risultato radicale.

Cosa significa parlare di “grado di malignità” nei gliomi a basso grado?

Questi tumori si caratterizzano per una velocità di crescita lenta all’inizio della storia clinica (circa 2-4 mm/aa nel massimo diametro apprezzabile nelle sequenze FLAIR in RM). Nonostante ciò nel corso della evoluzione naturale sono destinati ad andare incontro a trasformazione maligna, cioè trasformarsi in un tumore a più rapida proliferazione. I fattori clinici che influenzano tale comportamento sono il volume della lesione, l'età del paziente (superiore a 40 anni), la velocità di crescita (apprezzata in RM seriate volumetriche FLAIR eseguite a quattro / sei mesi di distanza di circa 2-4 mm/aa nel diametro massimo). Gli studi molecolari e genetici hanno dimostrato che le cellule tumorali vengono progressivamente arricchite di mutazioni genetiche e caratteristiche cellulari, che le rendono sempre più aggressive. La recente nuova classificazione dei gliomi cerebrali (WHO II) si basa su una classificazione genetica molecolare per stratificare il rischio di progressione maligna di un glioma inizialmente classificato come glioma a basso grado. L’analisi molecolare generalmente fornisce informazioni riguardo la mutazione IDH1, la codelezione 1p19q, e l'MGMT.
In effetti, la nuova classificazione mondiale 2016 ridefinisce i gliomi in base ad aspetti sia morfologici che molecolari il cui dato è sicuramente più obiettivo ed indipendente dall’aspetto morfologico.

Quali sono i suoi sintomi?

Come spesso per i tumori cerebrali possono essere molto diversi e ingannevoli. La sintomatologia dipende dalla sede,volume e tipo di crescita. Il sintomo di esordio comune nei gliomi a basso gradoè nel 80-90% dei casi la crisi epilettica, che può essere parziale o generalizzata. Altri sintomi possono essere: cefalea, perdita di forza degli arti di un lato (emiparesi), cambiamenti del carattere, personalità, intelletto, memoria, umore e funzioni cognitive. La crescita lenta e diffusa dei LGG può determinare anche la comparsa di sintomi cognitivi, con il coinvolgimento sia delle funzioni esecutive che delle funzioni superiori corticalmente correlate.

Come si arriva alla diagnosi di glioma a basso grado?

L’esame strumentale principe è la RMN con mezzo di contrasto (Risonanza Magnetica Nucleare). Vengono forniti diversi dettagli anatomici che già in questa fase possono fornire una prima diagnosi. Poi ovviamente al chirurgo utili per porre un’indicazione terapeutica che generalmente è chirurgica. Fino a pochi anni or sono l’assenza di captazione di mezzo di contrasto in risonanza magnetica era quasi sinonimo di bassa malignità. Purtroppo oggi sappiamo che ciò non è vero ed anche lesioni apparentemente a basso grado, per la totale assenza di presa di contrasto, possono nascondere isole di cellule ad alto grado.

Esistono età più colpite da questa malattia? Esistono fattori di rischio?

Se osserviamo i pazienti portatori di glioma a basso grado, constatiamo che le età più interessate sono quelle del giovane adulto, in pieno benessere ed autonomia. I picchi maggiori sono tra i 25-30 e 50-55 anni. Tale distribuzione epidemiologica pone problemi rilevanti di ordine medico e sanitario in quanto si tratta di pazienti giovani, attivi, con famiglia spesso molto collaborante al seguito, ai quali riteniamo si debbano offrire tutti i percorsi terapeutici disponibili. Per quanto riguarda i fattori di rischio causale, come per esempio quelli ambientali legati alle abitudini voluttuarie, o all’alimentazione o ad altri fattori, per i tumori cerebrali non sono stati identificati specifici fattori di rischio.

Cosa fare di fronte ad un apparentemente a basso grado di malignità? Quali trattamenti sono oggi possibili e qual è l’iter diagnostico-terapeutico nel tempo?

Nella letteratura classica la strategia gestionale si basava sull’approccio "wait and see" che di andavano incontro all’evoluzione maligna della lesione. Oggi risulta ampiamente documentato che la chirurgia rappresenta il fulcro gestionale dei pazienti con glioma a basso grado. Recentemente, la letteratura neurochirurgica ha dimostrato che una maggiore resezione tumorale rappresenta il fattore prognostico più importante, In caso di un paziente con sospetta diagnosi di glioma basso grado risulta fondamentale un’accurata pianificazione chirurgica funzionale (fMRI e DTI) e valutazione neuropsicologica, sia per la strategia chirurgica da adottare che per la stratificazione del rischio operatorio in relazione alla sede di sviluppo del glioma. La chirurgia permette di asportare gran parte del tumore, in molti casi fino ad un’asportazione definita “macroscopicamente radicale”, cioè fino ai suoi limiti visibili in microchirurgia. Dipende ovviamente dal grado d’infiltrazione tumorale del tessuto cerebrale e dalle possibili funzioni che ci sono in questo tessuto infiltrato che il chirurgo deve lasciare. Per pianificare un intervento chirurgico di resezione di un glioma, l’anatomia non basta, è indispensabile conoscere prima e durante l’intervento l’assetto funzionale di quel cervello al fine di conservare la sua integrità. Riteniamo che questo sia il punto su cui deve focalizzarsi la decisione finale del paziente nell’iniziare un percorso chirurgico . e cioè se la lesione coinvolge, anche solo in parte, una zona funzionale del cervello ,quanto del tumore è asportabile e quali sono comunque i rischi.
Oggi è noto che le funzioni cerebrali sono “distribuite” nel cervello in maniera oltremodo complessa e variabile anche da paziente a paziente, perciò per pianificare un intervento chirurgico per un glioma, l’anatomia non basta. E’ necessario conoscere prima e durante l’intervento l’assetto funzionale di quel cervello al fine di conservare la sua integrità. Inoltre e’ da chiarire che comunque, anche in presenza di una resezione “macroscopicamente radicale”, l’area di infiltrazione periferica resta, in aree del cervello dove il chirurgo non può spingersi. Questo è il quesito decisivo su cui deve incentrarsi la decisione finale sull’indicazione chirurgica che va chiarita e va condivisa con il paziente. La risposta al quesito è la disponibilità per il chirurgo di tecniche pre- ed intraoperatorie finalizzate alla conservazione funzionale, delle quali trattiamo in un capitolo seguente. Quindi il paziente subisce l’intervento chirurgico, che in una netta maggioranza di casi non ha conseguenze neurologiche irreversibili e complete. Talvolta si manifestano deficit neurologici postoperatori, che durano alcuni giorni poi tendono spontaneamente a migliorare. Mediante riabilitazione nel 90-95% dei casi il deficit viene completamente recuperato ed il paziente torna ad una normale vita di relazione.
Sappiamo che per essere efficaci ai fini della prognosi del paziente è meglio che l’asportazione sia quanto più massimale possibile preservando però l’integrità funzionale. Va eseguita una pianificazione anatomo-funzionale personalizzata . Le metodiche di neuronavigazione integrata (foto planning) , il mapping funzionale, il monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio ed eventualmente la chirurgia a paziente sveglio (awake surgery) permettono di massimizzare l’asportazione del tumore minimizzando il rischio di deficit permaneneti. La procedura awake trova la sua principale indicazione in pazienti giovani con lesioni nell’emisfero dominante coinvolgenti le aree del linguaggio e somato-sensoriali, ma anche nell’emisfero non dominante se interessati network essenziali per una buona qualità della vita ed il mantenimento dell’attività lavorativa come quello visuo-spaziale (regione parietale), controllo motorio (aree motorie supplementari). Il principio fondamentale della awake surgery risiede nella combinazione del monitoraggio cognitivo intraoperatorio con la testistica neuropsicologica ed il mapping al fine di ottenere una valutazione real-time delle reti neurali. La sfera cognitiva è la componente chiave per analizzare la qualità della vita nei pazienti affetti da LGG .

Quali sono le aree del cervello più frequentemente sede di glioma a basso grado?

Tutto il cervello può essere sede di un glioma a basso grado di malignità ma più frequentemente sono:
Area sensitivo-motoria
Sono aree deputate all’invio in periferia dello schema motorio pianificato dalle aree frontali e premotorie. Il movimento armonico, correttamente finalizzato ad un preciso scopo viene eseguito dai muscoli. Ma anche funzioni sensoriali, cioè di contatto con il mondo esterno e di informazione al cervello sulle sue caratteristiche specifiche.
Area premotoria
Si tratta di aree antistanti alle aree sensitivo-motorie ed hanno molte funzioni: cognitive, controllo dell’umore, controllo dei comportamenti e della vita di relazione, funzioni di pianificazione del movimento finalizzato e della sua adeguatezza nel tempo e nello spazio.
Area insulare
L’insula è un’area profonda immersa tra i lobi temporale e frontale. E’ implicata nel linguaggio, movimento volontario, funzioni vegetative come il controllo del cuore e dell’apparato cardiocircolatorio e gastroenterico.
Area parieto-occipitale
Situata posteriormente alle aree sensitivo-motorie, presiede al controllo delle funzioni cognitive superiori ed associative, visive, di memoria e ha molte funzioni di controllo della coordinazione di tutti gli stimoli, emotivi e sensoriali, che arrivano al cervello.

Gliomi bassio grado in sede premotoria, motoria ed insulare. Considerazioni diagnostico-terapeutiche.

In considerazione della loro frequenza, criticità dell´area funzionale e complessità dell´intervento e del monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio, descriviamo alcune sedi anatomiche meritevoli di considerazioni peculiari.
  • Gliomi premotori: Sono quelle forme che si accrescono in area frontale, prevalentemente sulla linea mediana. Nettamente prevalente l´esordio con crisi epilettiche, non manifestano praticamente mai deficit neurologici focali. Data la sede è indicata l´asportazione il più possibile radicale. La parte posteriore spesso interessa l´area motoria, pertanto è indicato un monitoraggio neurofisiologico intraoperatorio, se possibile, anche a paziente sveglio e collaborante. Dopo l´intervento non vi sono in genere sequele importanti. Una possibile manifestazione è quella detta "sindrome dell´area premotoria", che comprende un apatia talora completa, mutismo e deficit di pianificazione dei movimenti degli arti controlaterali. In genere questi sintomi sono reversibili nell´arco di pochi giorni o alcune settimane.
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
  • Gliomi motori: Sono quelle forme che si sviluppano nell'area sensitivo-motoria. Quest'area del cervello purtroppo non può essere asportata o manipolata, in quanto sede della funzione di movimento degli arti controlaterali. In genere viene richiesto al paziente di partecipare durante l'intervento, fornendo informazioni soggettive di tipo motorio e sensoriale. Il problema di queste forme è la radicalità, che talvolta non può essere ottenuta per l'impossibilità di asportare parti del tumore compenetrate all'area motoria stessa.
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
  • Gliomi insulari: Si tratta di lesioni localizzate all'interno del cervello, in un'area detta "insula", che abbiamo già descritto da un punto di vista funzionale e anatomico. Sono lesioni che richiedono un notevole impegno da parte del paziente e del chirurgo. Se il paziente è collaborante, l'intervento viene eseguito da sveglio, anche se è necessario dire che la durata può essere non trascurabile. Il reale rischio di questa chirurgia è di deficit di movimento degli arti, per un danno a carico delle vie motorie. In genere la rieducazione funzionale rende possibile un recupero dopo un variabile lasso di tempo.
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)
RMN preoperatoria (sinistra) e postoperatoria (destra)

Awake surgery, mappaggio corticale e neurofisiologia intraoperatoria

Nel soggetto portatore di glioma in area critica che deve affrontare un intervento, viene eseguita una fRMN (Risonanza Magnetica Nucleare funzionale), che documenta quali funzioni cerebrali sono presenti attorno o anche all’interno del tumore stesso. Questo esame, oggi standardizzato ed entrato nella routine quotidiana, fornisce informazioni funzionali molto utili e permette di descrivere al paziente un “livello di rischio chirurgico” inducendo anche ad eseguire, se necessario, un intervento a paziente sveglio. Questi dati funzionali vengono caricati sul navigatore per essere poi utilizzati intraoperatoriamente, L’intervento con paziente sveglio e collaborante, permette di far eseguire al soggetto compiti intraoperatori (movimento degli arti, parola, sensibilità, memoria, calcolo) che testimoniano l’integrità dell’area in cui il chirurgo stà intervenendo. Offre precocemente segnali di compromissione neurologica e impone al chirurgo di fermarsi se necessario. Tutto ciò in anestesia generale non sarebbe possibile per cui che tale metodica rimane ancor insostituibile nella chirurgia delle aree critiche. In modo sistematico, sia in alcuni interventi in anestesia generale, che durante gli interventi a paziente sveglio, viene eseguita la stimolazione elettrica diretta dell’encefalo (DCS o DES: Direct Cortical Stimulation o Direct Electrical Stimulation). Il soggetto che sarà operato da sveglio viene istruito opportunamente ed avvertito del decorso dell’intervento e della stimolazione. Vengono effettuati preoperatoriamente test semplici, che verranno ripetuti in sala operatoria per la valutazione delle aree del linguaggio. La stimolazione prevede l’utilizzo di un apparecchio generatore di correnti elettriche tarate a valori di frequenza, intensità e tempo di applicazione adeguati per poter essere applicate al cervello, sia nel soggetto sveglio, che nel paziente in anestesia generale. Questo apparecchio può interferire con la funzione cerebrale prevista quando va a toccare l’area interessata informandoci della presenza della funzione prevista per la sede. In aggiunta a questo metodo, che può dare dei falsi negativi, eseguiamo oggi durante tutta la chirurgia anche una testistica molto intensa e ricca per le funzioni cognitive con la quale la neuropsicologa controlla la performance del paz. In base a questi due sistemi di monitoraggio si modifica la strategia del chirurgo. I pazienti con lesioni in area del linguaggio vengono invitati a parlare , a pronunciare parole o sillabe o ancora riconoscere immagini ecc. Nel caso di tumori che si sviluppano in aree di competenza sensitivo-motoria della mano, braccio o arti inferiori, il soggetto sveglio avvertirà movimenti, scosse, formicolii (parestesie) e sensazioni di movimento. Durante la fase di stimolazione, preliminare all’asportazione del tumore, in sala è presente pressoché sistematicamente il neurofisiologo. Ha il compito di monitorare la fase di stimolazione mediante la registrazione corticografica, cioè un elettroencefalogramma intraoperatorio. E’ molto utile per riconoscere precocemente onde anomale, crisi epilettiche all’esordio che indicano chirurgo di fermarsi almeno temporaneamente. Il neurofisiologo è anche di grande aiuto per il chirurgo nel controllo delle funzioni motoria e sensoriale, che richiedono l’integrità di specifiche vie nervose ed aree corticali, che diversamente non sarebbero individuabili.
Il paziente sveglio nomina gli oggetti presentati nel monitor durante la stimolazione della corteccia cerebrale, fornendo informazioni importanti sulla competenza di quell'area cerebrale in quel compito verbale
Il paziente sveglio nomina gli oggetti presentati nel monitor durante la stimolazione della corteccia cerebrale, fornendo informazioni importanti sulla competenza di quell'area cerebrale in quel compito verbale

Quale la prognosi dei pazienti con glioma a basso grado. Da un punto di vista pratico, come viene seguito un paziente con glioma a a basso grado di malignità dopo l’intervento chirurgico?

Il rischio di trasformazione anaplastica è correlata alla estensione di resezione chirurgica ottenuta e alla classe molecolare del tumore. In base al livello di asportazione, all’esame istologico e molecolare-genetico si valuta la necessità di un ulteriore trattamento radioterapico e /o solo chemioterapico. Comunque tutti i paz. vengono poi monitorati con la RMN ogni 4-6 mesi. Considerando però l’eterogeneità molecolare di questi tumori la gestione post-operatoria deve essere personalizzata e discussa all’interno del tumor-board (Gruppo Multidisciplinare di discussione Neuroncologico) in quanto non esistono attualmente linee guida assolute.

Come ci si comporta in caso di recidiva di Glioma a Basso Grado?

La gestione ottimale della recidiva (reintervento, chemioterapia, radioterapia) dei gliomi a basso grado non è standardizzata e vien discussa all’interno del tumor board (team multidisciplinare neuroncologico). In caso di recidiva, previo studio funzionale (fMRI e DTI) si può generalmente riproporre l’intervento chirurgico. Gli obiettivi sono diversi:
  • asportazione del tessuto tumorale recidivo per poi permettere una maggiore efficacia della eventuale chemio e radio terapia
  • miglioramento del quadro sintomatologico
  • miglioramento dell’eventuale quadro epilettico.